開啟長生不老之門的鑰匙

開啟長生不老之門的鑰匙

91/09/05

作者： 陳立人 行政院農業委員會畜產試驗所

關鍵字： 死亡、幹細胞、分化

從豬胚幹細胞可以分化成為組成身體組織的各種細胞系，包括：
（ａ）上皮細胞、
（b）內胚層細胞、
（c）滋養層細胞、
（d）肌細胞、
（e）成纖維細胞、
（f）神經細胞。 

人壽到底可以有多長 

自稱為萬物之靈的人類，早就體會出「死生有命」了。
可是，自從有史以來，人們還是想盡一切辦法，
除了希望可以擁有與天地同壽的生命之外，
還可以青春不老，讓永續的生命也能兼有很好的生活品質。

《聖經》上記載活的最久的人是瑪土撒拉，
他在一百八十七歲生了個兒子拉麥之後又活了七百八十二年。
但是，從瑪土撒拉以降的人類就沒有這麼幸福了。
在中國的傳說中，最長壽的人
除了偷吃雙份長生不老藥而直奔月球，迄今不知所終的嫦娥之外，就非彭祖莫屬了，
但據說他也只活了八百歲。
不過，這長達八個世紀的壽命，也足叫一般眾生豔羨不已了！ 

常言道：「人生不滿百」，
即使在醫療科技發達的美國，一般人的期望歲數平均也只有區區七十八歲。
而根據金氏世界紀錄的記載，人類最高齡是一百二十二歲。
其實，死亡所造成的歲月限制並非是人唯一的恐懼，
人一旦年紀老邁，在慢性疾病或衰老退化的現象纏身當中失去了良好的生活品質，
也是很大的困擾。 

個體的衰老與死亡 

古今中外不乏有人想要得到長生的各種方術與丹藥；
就算是科技發達如是的現代，
人們也還是希望可以應用科學的方法找出死亡的肇因，
以研發出可以讓人不死的妙方。 

人為何會老化與死亡的理論有三：
第一，認為死亡來自身體細胞中不可修復的突變的積累，
於是在老年時就被天擇找上了！
第二，認為族群為了種族的延續，所以保有對年老者有害的基因，
以促成族群的新陳代謝，使得新生的後輩可以在天擇下保有物種的競爭力。
第三，也是基於種族平衡的理由，
認為在天然資源有限的環境中，為了種族的延續，
失去生殖能力的年老者，必須把生存空間讓給種族裡具有旺盛繁衍能力的新生代，
因此死亡乃是維持這種平衡所必須的生物機制。 

由於身體是由細胞所組成，
生物學家也從細胞學的研究中找到一些與壽命限制有關的線索。
正常細胞染色體頂端的端粒在細胞分裂的過程中，都會產生不可逆的縮短現象，
因此，端粒的長度與細胞分裂次數及細胞的生命期長短，有很重要的關係。

細胞在代謝的過程中會產生具有很大生物活性的副產物，統稱為「反應性氧族」。
這些代謝產物與細胞中染色體的端粒接觸後，會造成端粒的縮短。
因此被認為與細胞分裂能力的戕害以及細胞凋亡程序的啟動可能有很大的關聯。
除此之外，有越來越多的證據指出，反應性氧族代謝產物與許多老化的現象有關。 

因此，我們是否可以假設：
「如果有那麼一類的細胞本身能夠修復其細胞染色體端粒，
使之不會在分裂的過程中縮短，
那麼這一類細胞及其分裂產生的衍生細胞，是不是就不會老化死亡呢？」
如果是，是不是就可以稱為「不死的細胞」？
這種理論上的不死細胞在現實的自然界裡到底存不存在呢？ 

不死的細胞

動物體內或甚至於人體內，是不是真有「不死的細胞」尚屬存疑。
但是，擁有可以恢復因為細胞分裂所縮短的染色體端粒能力的細胞，則的確是存在的！ 

事實上，我們每一個人在還是一個細胞的受精卵階段時，
甚至於在後續的胚細胞發育過程當中，直到以等比級數分裂成為八細胞階段，
這八個稱為胚葉細胞（blastomere）的胚體組成細胞，
全都擁有完整的恢復染色體端粒因為細胞分裂所縮短的長度的能力。
也是由於在這個發育階段的胚細胞擁有這樣的能力，
所以胚體才會再進一步地分裂與發育下去，然後在母親的子宮裡定植下來，
並且逐漸形成與母體子宮溝通並供應胎兒營養的胎盤，
以及構成身體的組織與器官而發育成為具有人體雛型的胎兒。 

另一方面，在以動物為試驗對象的研究中發現，
八個胚葉細胞以人為的方式分離開來後，
每一個胚葉細胞經移置回子宮內，都可以分別形成胎盤與胎兒，
並正常發育成為同卵多生的仔畜。
也就是說，組成八細胞階段的胚，
其八個胚葉細胞都具有分化成為胎盤以及胎兒體內各種細胞、組織與器官的能力，
亦即擁有「全能性的分化能力」。 

因此，我們是不是在人生的過程當中，
體內的細胞在特殊時刻
「驟然」地失去了這種「修復因為細胞分裂所縮短的染色體端粒之能力」？
而這種能力的喪失，是否就表示買下了人生的「單程票」，
注定走向死亡的不歸路了呢？ 

通向死亡之城的單程票

人類的科技由方士的方術進展到今天的科學，
仍然無法使人類完全擺脫死亡的陰影。
因此，當日後發展成為具有六億個細胞的個體的那個精子與卵子結合之時，
就真的是已經開始走向死亡的不歸路了。
但是，如果理論上人的衰老與死亡
是由於反應性氧族代謝產物對於構成身體的細胞染色體端粒所產生的破壞，
並且構成身體的細胞無法修復染色體端粒的緣故，
那麼從這裡出發，重建身體細胞修復染色體端粒的能力，
或是讓身體的所有細胞都不會在生命的過程當中失去修復染色體端粒的能力，
是否就可以避免這種「必然會走向死亡」的宿命呢？ 

然而，胚胎學家與發生學家在研究中發現，
身體發育過程中某些細胞的「死亡程式」之啟動
卻是形成一個具有正常形體與功能的個體所必須的作為。
在一直分裂到了成為外表看起來像是一顆桑椹而稱為桑椹胚（morula）的胚球階段，
組成這個胚球的 16 個胚細胞，
就必須要決定組成胚體的哪一部分胚細胞要降低大部分的染色體端粒恢復能力，
以擔任下一個胚發生階段——囊胚中的滋養葉細胞（trophoblast），，
並在後續的胚胎發展過程中，形成與母體子宮溝通並供應胎兒營養的胎盤。

另一部分的胚細胞，則仍擁有絕大部分的染色體端粒恢復能力，
並發展成為位於囊胚內由滋養葉細胞所包圍的內細胞群，
以便在後續的成長過程裡發育成為胎兒。 

假使在這個由桑椹胚形成囊胚的階段，
也就是在發生學上被認為是胚胎第一次分化的時候，
分歧向滋養葉細胞與內細胞群細胞的「分工」出了問題，
使得滋養葉細胞沒有正常地降低了大部分的染色體端粒恢復能力，
那麼仍具有完整染色體端粒恢復能力的異常滋養葉細胞和內細胞群細胞
就會不斷地分裂增生，形成畸胎瘤。
畸胎瘤本身不但不會發育為正常的胚胎，甚至還會威脅到母體的生命。 

在囊胚形成階段，桑椹胚中經過「命定」成為內細胞群的細胞，
具有發育並分化為構成胎兒個體所有細胞、組織與器官的能力。

另外，在以小鼠為試驗的研究中，
發現分離自小鼠囊胚的內細胞群細胞在體外培養的環境下，並無法形成滋養葉細胞。
而且，把已經和滋養葉細胞分離的內細胞群細胞逕自移置到母體子宮內，
因其無法形成滋養葉細胞，所以沒有能力正常埋植及形成胎盤。
因此，內細胞群細胞已不具有「全能性的分化能力」，
因為已失去了分化成為滋養葉細胞的能力，
而為僅具有分化成構成胎兒各種細胞系的「多能性分化能力」。 

這裡所提出的囊胚內細胞群細胞，以及前面所提到的八細胞胚階段的胚葉細胞，
因為就像是植物的莖幹一般，從中可以進一步地衍生、長出枝葉花果來，
所以也被稱為「胚幹細胞」。
而且，因為囊胚內細胞群細胞已失去形成滋養葉的能力，所以算不上「全能」，
只能算是具有多能性分化能力的「多能性胚幹細胞」。 

不論是全能性分化能力或多能性分化能力的胚幹細胞，
其最主要的特性除了具有分化為胎兒體組成的各式各樣細胞外，
就是能夠在適當條件下保持未分化狀態，
並持續不斷地分裂或自我更新，且細胞不會因為經多次分裂而出現衰竭的現象。
胚幹細胞的自我更新會一直持續到接獲來自周遭的訊息，
才會啟動進一步分化程序而特化成為各有不同形質與功能的成體細胞。 

在胚幹細胞不斷地分裂或更新的階段，
同樣也會面臨細胞分裂過程中必然會遭遇到的染色體端粒長度縮短的問題。
然而，由於胚幹細胞具有高度的端粒酶活性，
可以讓胚幹細胞在分裂更新時恢復染色體端粒長度。
因此，未分化的胚幹細胞可以在啟動分化機制之前，不斷地重複分裂而不會衰竭。

另一方面，已經走上分化成 為特別形質與功能的體細胞，
在分化或特化的過程中，細胞就會降低或失去端粒酶的活性，
所以已經無法再像未分化的胚幹細胞一樣地不斷分裂更新。
也就是說，特化的體細胞僅具有少數的分裂能力，
而其能夠進行的細胞分裂次數，則決定在其染色體端粒的長度。 

經「命定」成為內細胞群的細胞也不是一定就會在往後的胚胎發育過程中，
一成不變地全部都擁有恢復染色體端粒長度的能力。
舉凡分化形成原腸胚，進一步分化成為內胚層、中胚層與外胚層等三個胚層，
以及後續的神經系統與器官形成的階段，
也一直不斷有衍生自內細胞群的細胞，失去恢復染色體端粒長度的能力，
或甚至進而啟動細胞凋亡程序的情形重複上演。
也唯有如此，才能使得胚胎按照正常的程序，
使形成的組織、器官與系統「雕塑」成為正確的形態並具有正常的生理功能，
進而「組裝」成為一個正常、沒有畸形與缺陷的胎兒。 

總而言之，雖然理論上，細胞失去恢復染色體端粒長度的能力，
很可能就是造成人體衰老與死亡的原因。
但是，如果在生命的過程當中沒有了這種「必然存在的限制機制」，
那麼連正常的個體都無法形成，更不用說有任何「談生論死」的可能了！
因此，持平而言，細胞失去恢復染色體端粒長度的能力乃是構成生命體不可或缺的機制，
雖然它也會為生命蒙上必然的衰老與死亡的陰影。 

生命體的構成與維護

細胞失去恢復染色體端粒長度的能力是構成身體的必然而且正常的程序。
然而，是不是胎兒在分娩或成為成年人之後，
「建構完成」的個體體內就完全沒有具有恢復染色體端粒長度能力的細胞呢？
生物學家從分子生物學的角度切入，
研究組成染色體的去氧核醣核酸（DNA）雙螺旋鏈如何修復受到傷害的片段，
企圖進而了解構成身體的細胞、組織或甚至器官在病變發生後的自我維修的能力。 

經過多年的努力之後，發現在已經發育成形的胎兒階段，
一群存在於以後會發育成為性腺的原始性脊中，會特化成為精子與卵子的生殖細胞，
稱為始基生殖細胞，也具有很高的端粒酶活性。
將小鼠的這種細胞從胎兒分離出來後，經體外培養與測試，
發現這些始基生殖細胞的衍生細胞也和胚幹細胞一樣，
具有能夠在適當條件下不斷分裂更新的能力，同時也具有多能性的分化能力。
為了與衍生自囊胚內細胞群的胚幹細胞有所區別，
遂將這類衍生自胎兒始基生殖細胞的分化多能細胞稱為「胚生殖幹細胞」。
然而，這樣的命名實在有可能會造成誤導，
因為這些衍生自始基生殖細胞的生殖幹細胞，事實上並不是來自尚未埋植的「胚」，
而是源自具有成體雛型的「胎兒」之原始性脊。 

既然已經知道在胎兒的階段，體內尚存在著擁有多能性分化能力，
並且有高度端粒酶活性可以不斷自我更新的始基生殖細胞。
那麼在成體的細胞內，是否也有類似這樣的細胞呢？ 

動物成體內的「不死細胞」

如果以具有多能性分化能力和高度端粒酶活性作為衡量的標準，檢視動物成體的細胞，
那麼在即使已經發育成熟而具有繁衍後代能力的成體體內，
還是有兼具這種兩種特性與能力的細胞存在。 

其中之一就是令人聞之色變，且已經困擾人類很久的腫瘤細胞。
這些成體的體細胞重新獲得高度的端粒酶活性，
在體內以類似胚胎細胞的分裂速率、不受節制地、旺盛而快速地分裂，
並攫奪體內其他正常細胞所需的營養，以支援本身快速崛起和擴張的細胞族群。
因此，如果體內的機制或體外的干預無法將之控制的話，
身體就會被這些具有高端粒酶活性的「叛軍」所攻陷以至死亡。 

雖然目前科學家還沒有能夠找出這些腫瘤細胞為何會從已分化、特化的體細胞群中，
重新獲得高度的端粒酶活性而能夠不斷地在體內分裂繁衍，
並且使得其存在的成體與之共同走向毀滅之路的原因。
但是這種腫瘤細胞，尤其是好發於睪丸的惡性畸胎癌，
在從體內分離出來之後，於適當的體外培養條件下，
仍然可以維持高度端粒酶活性與不斷分裂而不會衰竭。
同時，如果給予適當的處理，
這些腫瘤的衍生細胞也會展現出分化為組成身體內某些細胞系的能力。
生物學家也在發現胚幹細胞與胚生殖幹細胞之前，
就已經從小鼠和人類等分離株化出這類相似於胚幹細胞
或胚生殖幹細胞的腫瘤衍生細胞，
並稱之為「胚生殖腫瘤細胞」。 

然而，成體內除了在特殊狀況下才會出現這種異常而且要命的胚生殖腫瘤細胞外，
是否也存在著「正常」且符合「兼具多能性分化能力
以及高度端粒酶活性特性」的體細胞群呢？ 

在生物學家的尋尋覓覓當中，終於在 1964 年發現動物體內的確存在有幹細胞，
而且這類「成體幹細胞」所存在的成體組織並非只有一種！
舉凡骨髓、血液、血管、眼睛的鞏膜與網膜、大腦的海馬迴區
與嗅球部位、骨骼肌、牙齦、肝臟、皮膚的真皮層、腸道內裡表層、胰臟等，
都有成體幹細胞的存在。
雖然生物學家聲稱已經在很多的成體的不同體組織中，找到了成體幹細胞的蹤跡，
而且其體組織名錄，也還在不時加長當中。
只不過，成體幹細胞存在於體內的數目，事實上真的只可以用「稀少」來形容！
就以已知體內數量最為龐大的成體幹細胞群－－骨髓裡的造血幹細胞而言，
成體幹細胞與體細胞的比率也僅有區區的一比一萬到一萬五千之譜。 

這些為數萬分有限的成體幹細胞在動物體內可以長期地分裂更新，
並且能夠進一步分化成為先驅細胞，
然後再分別完全分化成為一種
或一種以上具有不同特殊形態與特化生理功能的已分化體細胞。
也就是說，成體幹細胞在體內有兩種截然不同的命運，
其一為透過分裂更新以產生和本身一樣的成體幹細胞；
而當身體有需要時，某些成體幹細胞會走向分化的單向途徑，
先分化成為先驅細胞，然後再進一步分裂，
並且完全分化成為具有特殊形態與特化生理功能的已分化體細胞。 

雖然所有成體幹細胞的命運與存在的作用——替代受到傷害
或病變而失去執行正常生理功能的體細胞——基本上是相同的。
但是位於身體不同組織內的成體幹細胞，
在數量和分裂更新的速率上，則有很大的差異。
有些如造血幹細胞之類的成體幹細胞，
因其任務為替補壽命有一定期限且為數眾多的血球細胞，
所以必須保持恆定的更新速率，以維持足夠的造血幹細胞。

另一方面，也要讓部分庫存的造血幹細胞以持續而恆定的速率啟動分化的機制，
先分化成為骨髓母細胞，然後再進一步分化成各類的血球細胞。
而存在於大腦的神經幹細胞，不但數量更為稀少，
且其更新以及分化成為神經元母細胞，
或進一步分化成為各類神經細胞的速率，都遠遠不及造血幹細胞。 

由於成體幹細胞的數量實在是少得可憐，
所以也造成了研究上難以與已經有部分分化現象的先驅細胞或體細胞區分的困難。
同時，在為數眾多的體細胞當中，
要分離純化出極少數的成體幹細胞，真的好像是在大海撈針一般。 

存在於成體組織內的成體幹細胞在正常的情況下，只會分化成為其起源組織的體細胞。
例如，造血幹細胞就只會分化成為各種各樣的血球細胞，
神經幹細胞就只會分化成為各類的神經細胞。
但是，如果這些成體幹細胞被從其存在的組織分離出來，
再移植到不同細胞系源的體組織中，也會有分化成為該細胞系的體細胞的現象。 

從小鼠的試驗當中，研究者發現，
當把自神經系統分離出來的神經幹細胞移植到非神經系統的其他體組織後，
這些神經幹細胞可以依移入的組織分別分化成為血球細胞、骨骼肌細胞。
而分離自骨髓的造血幹細胞在移植到骨髓之外的組織後，
也已證明可以分化成為肝臟細胞、骨骼肌細胞、甚至腦神經細胞等體細胞。
因為這些成體幹細胞在目前證據下，
並沒有表現出像胚幹細胞或胚生殖幹細胞那般多能性的分化能力，
所以研究者便稱呼這種成體幹細胞
具有可以分化為不同細胞系源的體細胞的分化能力為「分化可塑性」。 

然而，實驗業已證實，如果以顯微手術將成體的神經幹細胞注入到囊胚中，
那麼這些成體幹細胞更會參與組成建構體組織的內、中、外三種胚層，
展現出其多能性的分化能力。
有待解答的問題是：成體幹細胞究竟僅具有分化可塑性還是多能性的分化能力？
或者，某些成體幹細胞有多能性的分化能力而其他的成體幹細胞僅具分化可塑性？ 

長生之鑰

如果源自成體組織的成體幹細胞具有分化可塑性或多能性的分化能力，
是不是可以將「預備隊」藉著培養的方式在體外大量地擴充成軍，
然後再引回動物體，用以替代已經損害而失去正常功能的組織，甚至器官。
以這樣的方式，是否讓動物體永遠有源源不絕的「零件」可以更換，
進而使得生命可以在維持一定的生活品質下活得更長久呢？ 

在動物成體幹細胞的活體移植試驗研究當中，生物學家發現，
以手術將成體幹細胞移植到損傷的心臟或肝臟，
這些幹細胞會分化成為心肌細胞或肝臟細胞。
當把成體幹細胞引入脊椎或腦部受傷的大鼠後，
這些幹細胞可以使損傷的功能得到某些程度的恢復。
類似的研究結果不斷地出現，讓人不禁對於「長生」充滿了希望。
然而，畢竟一個個體內的成體幹細胞數量太少，且有難以分離和進一步純化的問題；
即使分離純化出來，以目前的技術，
也無法將這些數量有限的成體幹細胞，快速而大量地增殖到足夠的數目，
實際應用於醫療性移植，以替補損傷的組織的需求。

另外，如果提供和接受移植成體幹細胞的個體不是同一個，
就必須面對等同於異體器官移植所遭遇到的排斥與免疫學上其他的問題。 

另一方面，由於人體的組織和器官常是由多種不同的細胞組成，
在目前的科技還沒有能夠準確地指導成體幹細胞分化成為特定的細胞之前，
實在沒有把握移植入個體組織或器官內的成體幹細胞，會變成那一種體細胞。
同時，也無法防制這些移植的細胞在體內轉變成癌細胞的可能性。
具有多能性分化能力的胚幹細胞，在分離上較為容易取得形態一致的細胞族群，
在體外培養的過程中，也較能夠維持未分化狀態下快速增殖的速度，
因此可以解決成體幹細胞數量與純度方面的限制。
但是，由於目前的科學發展對於細胞分化機制的了解仍然十分有限，
所以目前應用在醫療性移植方面，和成體幹細胞一樣，
還必須克服「如何控制胚幹細胞分化成為『正確的體細胞』」的問題。 

一旦細胞分化的機制釐清，胚幹細胞的分化徑路可以依照需求而予以正確的調控，
那麼人類對於醫療性移植就可以跨出一大步。
一些因為細胞損傷或功能異常而產生的病變以及退化性疾病，
諸如帕金森氏症、 阿茲海默氏症、糖尿病、慢性心臟病、脊椎損傷等等，
就可以有很大的改善機會。

如果再進一步配合組織工程的科技研發，找出器官形成的控制機制，
那麼以胚幹細胞來產製替換老舊失靈器官所需的「器官零件」，
應該就是未來必然的發展了！
生物科技的研發如果走到了這一個階段，
長生並且擁有高品質的「退休」或「老年生活」，
就不會只是個一直被嚮往而追求不到的夢想了！ 

資料來源： 《科學發展》2002年7月，355期，58～63頁(pdf檔)